L’insuline a 100 ans : recherche en vedette

Titulaires de la subvention d’équipe : Consortium de recherche Pays-Bas–Canada sur le diabète de type 2

  • Le bon moment pour prévenir le diabète de type 2 : rétablir la rythmicité du substrat sur 24 heures par la programmation chronologique des facteurs liés au mode de vie pour un meilleur contrôle de la glycémie

    Chercheurs canadiens

    Dr André Carpentier, Candidat principal désigné : Université de Sherbrooke
    Dr Denis Blondin, Candidat principal : Université de Sherbrooke
    Dr David Campbell, Candidat principal : Université de Calgary
    Dr Jean-Pierre Després, Candidat principal : Université Laval
    Dr Parminder Raina, Candidat principal : Université McMaster

    Chercheurs néerlandais

    Dr Patrick Schrauwen, Candidat principal désigné : Université de Maastricht
    Dre Renée de Mutsert, Candidate principale : Centre médical de l’Université de Leiden
    Dr Joris Hoeks, Candidat principal : Université de Maastricht
    Dre Femke Rutters, Candidate principale : Centre médical de l’Université d’Amsterdam

    Résumé

    La stimulation incessante qui caractérise notre mode de vie moderne a été récemment désignée comme un facteur pouvant causer le diabète de type 2. Les progrès technologiques et sociétaux comme l’éclairage électrique et les écrans numériques, le travail par quarts, les va-et-vient entre fuseaux horaires et la disponibilité continue des aliments ont pour effet de perturber nos rythmes quotidiens intrinsèques façonnés par l’évolution, faisant en sorte que nos repères lumineux et comportementaux ne sont plus synchronisés avec notre système circadien. On pense aujourd’hui que cette désynchronisation des repères contribue grandement à la présente crise de santé métabolique. Des données précliniques révèlent que le fait de programmer des interventions à différents moments dans un cycle de 24 heures pourrait avoir un impact sur les résultats de ces interventions.

    Les objectifs du consortium de recherche proposé Pays-Bas–Canada consistent à comprendre l’impact d’habitudes de vie programmées sur une période de 24 heures sur le développement du diabète de type 2 et à élucider les mécanismes en cause dans le but de concevoir des interventions plus efficaces pour prévenir la maladie. Forts de notre expertise reconnue mondialement en recherche sur le diabète de type 2, de nos capacités méthodologiques de pointe, des vastes cohortes longitudinales assemblées en Europe et au Canada, de notre expertise en mobilisation des patients et en modification des modes de vie et de notre vaste réseau de partenaires, nous proposons trois projets complémentaires et intégrés qui permettront d’optimiser les interventions visant à prévenir le diabète de type 2 par des changements au mode de vie; de renforcer les capacités en matière de mentorat et de formation de la prochaine génération de chercheurs; et de créer un réseau de collaborateurs productif qui permettra à des patients de partout au Canada et aux Pays-Bas de participer à des travaux de recherche dans le domaine. Le consortium proposé mobilisera certains des plus éminents experts mondiaux en physiologie intégrative, en épidémiologie, en modification des modes de vie, en mobilisation des patients et en réseautage scientifique afin d’optimiser les interventions fondées sur la rythmicité circadienne et le métabolisme pour prévenir le diabète de type 2; de former la prochaine génération de chercheurs en santé dans le domaine; et de mobiliser des patients partenaires à l’échelle internationale.

Titulaires d’une subvention d’équipe : IRSC-FRDJ – Avancement des traitements à base de cellules souches contre le diabète de type 1

  • Des stratégies de transplantation novatrices et des CSPH hypoimmunogènes modifiées par des antigènes HLA pour la conception d’un produit de qualité supérieure semblable à des îlots pour le traitement du DT1
    Dre Maria Cristina Nostro, Scientifique principale, Institut McEwen de recherche sur les cellules souches, Réseau universitaire de santé
    Dr Andrew Pepper, Professeur adjoint, Université de l’Alberta
    Dr Dan Drucker, Chercheur principal, Institut de recherche Lunenfeld-Tanenbaum
    Dre Sara Nunes Vasconcelos, Scientifique, Réseau universitaire de santé
    Dr Gregory Korbutt, Professeur, Université de l’Alberta

    Résumé

    Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune qui se caractérise par la destruction des cellules bêta. La transplantation d’îlots permet de rétablir la glycémie chez environ 60 % des patients, ce qui indique que le remplacement cellulaire est une solution viable pour traiter la maladie. Cependant, la rareté des donneurs, le faible taux de survie des îlots transplantés, le besoin d’optimiser les champs opératoires et l’obligation de provoquer une immunosuppression systémique font en sorte que très peu de patients peuvent bénéficier de cette application thérapeutique.

    Notre équipe puisera dans son expertise en biologie des cellules souches, en biologie vasculaire, en transplantation d’îlots et en biologie des cellules bêta pour s’attaquer à tous ces défis et mettre au point un produit de qualité clinique qui soit sécuritaire et efficace. Pour y arriver : 1) nous utiliserons des cellules souches humaines pour générer une source illimitée d’îlots de remplacement, 2) nous rehausserons le taux de survie des îlots en utilisant nos nouvelles méthodes de transplantation qui optimisent le champ opératoire et 3) nous éliminerons ou réduirons le besoin de provoquer l’immunosuppression en utilisant une lignée de cellules souches de donneurs universels conçue pour prévenir le rejet après transplantation.

    Les résultats de cette étude permettront d’accélérer l’application clinique des îlots dérivés de cellules souches de donneurs universels pour le traitement du DT1.

  • Conception d’un traitement robuste à base de cellules souches contre le diabète de type 1
    Dr Francis Lynn, Chercheur, Institut de recherche de l’Hôpital pour enfants de la C.-B.
    Dre Megan Levings, Chercheuse, Institut de recherche de l’Hôpital pour enfants de la C.-B.
    Dr Bruce Verchere, Chercheur, Institut de recherche de l’Hôpital pour enfants de la C.-B.
    Dre Jenny Bruin, Professeure adjointe, Université Carleton
    Dr Pat MacDonald, Professeur, Université de l’Alberta
    Dr Jim Johnson, Professeur, Université de la Colombie-Britannique
    Dr Wyeth Wasserman, Vice-président à la recherche, Hôpital pour enfants de la C.-B.

    Résumé

    Le remplacement des cellules sécrétrices d’insuline par voie de transplantation pourrait parvenir à guérir le diabète de type 1 (DT1). Des centaines de patients partout dans le monde (dont environ 400 au Canada) ont reçu une greffe d’îlots – des grappes de cellules sécrétrices d’insuline dans le pancréas – pour leur permettre de mieux contrôler leur glycémie sans devoir s’injecter de l’insuline. Cependant, comme nous manquons de donneurs d’organes, nous avons besoin de nouvelles sources de cellules sécrétrices d’insuline pour les millions de personnes atteintes de la maladie. Bien que nous puissions maintenant produire de telles cellules à partir de cellules souches, elles ne sécrètent pas adéquatement l’insuline et ne peuvent survivre à la transplantation sans immunosuppression. Pour remédier à ce problème, notre équipe compte puiser dans son expertise en technologie unicellulaire, en édition du génome, en immunologie et en biologie des cellules souches et des îlots afin de produire une meilleure source de cellules pour le traitement du DT1 par remplacement cellulaire, qui pourra faire l’objet d’essais cliniques d’ici quelques années. Une telle avancée permettrait non seulement de transformer la vie des milliers de personnes au Canada atteintes du DT1, mais aussi de réduire grandement l’énorme fardeau que représente le diabète pour l’économie et la santé au pays.

Titulaires d’une subvention d’équipe R.-U.-Canada pour la recherche sur le diabète

  • Rémission du diabète et amélioration de la fonction diastolique par la combinaison d’un exercice structuré avec des substituts de repas et la réintroduction de nourriture (RESET)
    Kaberi Dasgupta (CPD du Canada, Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill)
    Thomas Yates (CPD du R.-U., Université de Leicester)

    Résumé

    RESET est un essai contrôlé randomisé qui ajoute une stratégie d’exercice structuré et supervisé à un régime hypocalorique et à un recours partiel à des substituts de repas pour chercher à produire une rémission du diabète chez des personnes de moins de 40 ans atteintes de diabète de type 2 (DT2). En outre, grâce à l’exercice physique qui en fait partie, il vise à réduire la perte de masse maigre, à accroître la forme physique et à améliorer les mesures par IRM de la fonction diastolique, qui sont des indicateurs précoces de cardiopathie dans le DT2. L’« ingrédient spécial » est la supervision et la prise en charge des rechutes. L’essai pionnier DiRECT a démontré qu’un régime hypocalorique pouvait provoquer une rémission du DT2, mais que, pour que celle-ci se maintienne, une supervision active doit être rétablie en cas de reprise de poids. Dans l’étude RESET, cette supervision sera rétablie non seulement pour les questions ayant trait au régime alimentaire, mais aussi pour l’exercice. Les participants à l’étude RESET seront répartis de manière aléatoire en deux groupes, dont l’un recevra les soins habituels et l’autre, un régime hypocalorique et un programme d’exercice supervisé de 24 semaines. Après la période de 24 semaines et l’évaluation des résultats, le groupe témoin se verra offrir l’approche fondée sur le régime hypocalorique pour le remercier de sa participation. L’essai sera mené simultanément à Montréal par l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill, à l’Université de l’Alberta et au Leicester Diabetes Centre. Quatre-vingts (80) participants au total seront recrutés dans l’ensemble de ces sites. En recueillant des résultats et des perspectives de patients grâce à cet essai d’efficacité, nous nous efforçons d’améliorer la vie des personnes atteintes de DT2, en interrompant la progression vers les complications de cette maladie complexe.

  • Médecine de précision et diabète : études de pharmacogénétiques sur de vastes essais contrôlés randomisés de traitement pour le diabète
    Marie-Pierre Dubé (CPD du Canada, Université de Montréal)
    Ewan Pearson (CPD du R.-U., Université de Dundee)

    Résumé

    Le diabète est une maladie chronique qui affecte la façon dont le corps utilise le glucose; elle peut mener à de graves problèmes de santé, dont des maladies cardiovasculaires, des neuropathies, des néphropathies et des maladies oculaires. Le diabète de type 2 est le type de diabète le plus courant, puisqu’il représente environ 90 % de tous les cas. Le traitement du diabète de type 2 débute généralement par l’emploi d’un médicament, la metformine, suivi d’un éventail de nouvelles options polythérapeutiques. Les dernières lignes directrices en matière de traitement offrent des choix fondés sur les risques, les coûts et les avantages. Toutefois, ces traitements, de plus en plus utilisés au Royaume-Uni et au Canada, font apparaître des différences considérables entre les patients à qui ces traitements sont bénéfiques et ceux à qui ils sont nuisibles. La présente collaboration entre le Royaume-Uni et le Canada rassemble, pour la première fois, des données génétiques relatives à des essais contrôlés randomisés concernant les médicaments récents contre le diabète, dont les essais portant sur les SGLT2i (dapagliflozine et empagliflozine), sur les GLP-1RA (albiglutide, lixisenatide) et sur les inhibiteurs de la DPP-4 (saxagliptine), à partir de plus de 30 000 échantillons génétiques. Ces ressources uniques sont à la disposition des candidats principaux seulement; utilisées en combinaison, elles ont un fort potentiel pour ce qui est de découvrir les variantes génétiques qui influent sur les avantages de ces médicaments, leurs effets secondaires et leurs résultats sur le plan cardiovasculaire. Ici, nous réaliserons une série d’études génétiques qui feront appel à des données génomiques denses déjà disponibles. Tous les sujets seront analysés à l’aide d’approches de pointe en bio informatique et en statistique. Nous cherchons à découvrir les variantes génétiques qui influencent la réponse à ces nouveaux médicaments contre le diabète (SGLT2i, GLP-1RA, DPP-4i) et les résultats de ceux-ci, en vue de permettre une personnalisation du traitement contre le diabète afin que l’on puisse un jour prescrire la meilleure thérapie contre le diabète convenant à chaque patient.

  • Analyse systémique des mécanismes moléculaires de l’entrée de leucocytes dans le pancréas
    Sylvie Lesage (CPD du Canada, Centre de recherche de l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont)
    Adrian Liston (CPD du R.-U., Babraham Institute)

    Résumé

    Les lymphocytes, appelés aussi globules blancs, défendent l’organisme contre les microbes, les virus et le cancer en circulant partout dans le corps. À part les tissus lymphoïdes (rate, ganglions lymphatiques, moelle osseuse, etc.), on trouve un petit nombre de lymphocytes dans tous les autres tissus, dont le pancréas. L’entrée de lymphocytes dans des tissus comme le cerveau, les yeux, les muscles ou le pancréas est régulée par des protéines et des processus spécifiques. Une entrée de lymphocytes aberrante ou facilitée dans ces tissus non lymphoïdes peut mener à de graves pathologies immunitaires. Des infiltrations de lymphocytes dans le pancréas ont notamment été documentées dans le diabète aussi bien de type 1 que de type 2. Le fait de bloquer l’entrée de cellules immunitaires dans le pancréas aurait certainement un effet thérapeutique bénéfique pour les diabétiques. Notre objectif global est de découvrir les protéines qui permettent l’infiltration aussi bien normale qu’aberrante de lymphocytes dans le pancréas. Nous utiliserons deux approches complémentaires non ciblées pour découvrir les principales voies d’accès qui facilitent l’entrée de lymphocytes dans les tissus pancréatiques. D’abord, au moyen d’une approche novatrice de biologie moléculaire appelée ProCode, nous vérifierons le rôle joué par plus de 200 protéines pour ce qui est d’inhiber ou de faciliter l’entrée de lymphocytes dans le pancréas. Ensuite, nous examinerons plus de 200 souches de souris provenant du Collaborative Cross et déterminerons lesquelles de ces souris présentent plus ou moins de lymphocytes dans leur pancréas. Puisque le génome des souris du Collaborative Cross est connu, cette approche impartiale révélera quels gènes influencent l’entrée de lymphocytes dans le pancréas. Ensemble, ces approches complémentaires permettront d’élucider les voies d’accès moléculaire précises qui doivent être visées pour prévenir l’entrée de lymphocytes dans les tissus pancréatiques.

  • Données biométriques de santé mobiles pour augmenter l’activité physique chez les personnes atteintes de diabète de type 2
    Alison McManus (CPD du Canada, Université de la Colombie-Britannique)
    Matthew Cocks (CPD du R.-U. : Université John Moores de Liverpool)

    Résumé

    L’activité physique est un élément important de la prise en charge du diabète de type 2, mais de nombreuses personnes atteintes de cette maladie trouvent difficile de suivre fidèlement un programme d’exercice. Il faut donc effectuer des travaux de recherche pour trouver de meilleures façons d’aider les gens à rester actifs. L’objectif de notre projet est d’examiner comment les technologies mobiles peuvent aider les hommes et les femmes atteints de diabète de type 2 à faire de l’exercice et à maintenir un style de vie actif. Nous demanderons à des hommes et des femmes atteints de diabète de type 2 au Canada et au Royaume-Uni d’utiliser des appareils mobiles qui surveillent leur niveau d’activité et l’effet de l’exercice sur leur cœur. Nous verrons — et ceci est important — si cette information concernant leur organisme motive les gens à continuer d’adhérer à leur plan d’exercice et les aide à prendre leur diabète en charge. Le fait de découvrir si les technologies mobiles peuvent aider à maintenir à long terme une hausse du niveau d’exercice chez les personnes atteintes de diabète de type 2, et si cette hausse entraîne une meilleure prise en charge du diabète, nous aidera à trouver de meilleurs moyens d’améliorer la santé des personnes atteintes de diabète de type 2.

  • Une collaboration du Royaume-Uni et du Canada sur les caractéristiques génétiques des complications à long terme du diabète et les facteurs de risque chez les personnes atteintes de diabète de type 1
    Andrew Paterson (CPD du Canada, Institut de recherche de l’Hopital pour enfants de Toronto [SickKids])
    Helen Colhoun (CPD du R.-U., Université d’Édimbourg)

    Résumé

    Au Canada, plus de 100 000 personnes sont atteintes de diabète de type 1. Elles ont besoin d’injections d’insuline tout au long de leur vie, pour remplacer l’insuline synthétisée par les cellules spécialisées de leur pancréas qui sont mortes en raison d’un processus immunitaire. Il existe peu de traitements susceptibles de prévenir ou de retarder la destruction sous-jacente des cellules productrices d’insuline. Des études ont montré que de nombreuses personnes atteintes de diabète de type 1 produisent encore de petites quantités d’insuline. Il s’agit là d’un fait important, puisque ces personnes ont un diabète moins grave. En effet, elles ont besoin de plus faibles doses d’insuline, contrôlent mieux leur glycémie et risquent moins de souffrir d’hypoglycémie. De plus, elles risquent moins de développer des complications à long terme du diabète, y compris des maladies des yeux, des reins et du cœur, qui sont toutes des problèmes de santé majeurs. Toutefois, nous ne comprenons pas bien les facteurs qui expliquent les différences existantes entre les personnes atteintes de diabète de type 1 concernant leur capacité de produire de l’insuline. Dans le cadre de ce projet, nous utiliserons des données et des échantillons provenant de neuf études différentes, auxquelles ont participé au total ~12 200 personnes atteintes de diabète de type 1, pour découvrir les facteurs génétiques qui influencent la production résiduelle d’insuline. Il s’agira de l’étude la plus vaste et la plus complète réalisée sur le sujet à ce jour. La découverte des facteurs génétiques est la première étape vers la compréhension des mécanismes qui pourraient servir à élaborer de nouvelles approches visant à préserver la production d’insuline chez les personnes atteintes de diabète de type 1. Puisque la production d’insuline est également anormale chez de nombreuses personnes atteintes de diabète de type 2, les conclusions de notre étude pourraient également être profitables à celles-ci.

  • Combler les lacunes : compréhension et prévention des complications vasculaires du diabète à l’aide d’organoïdes humains
    Josef Penninger (CPD du Canada, Université de la Colombie-Britannique)
    David Andrew Long (CPD du R.-U., University College de Londres)

    Résumé

    Le diabète touche près de 3 millions de personnes au Canada et 8,8 % de la population mondiale. Au Canada, on estime que traiter les nouveaux cas de diabète diagnostiqués entre 2012 et 2022 coûtera 15,4 milliards de dollars; au Royaume-Uni, 10 % du budget du National Health Service est consacré au traitement du diabète et des complications qui y sont associées, dont les néphropathies, la cécité, les crises cardiaques, les AVC et l’amputation des membres inférieurs. Ces complications sont souvent dues à des changements subis par les vaisseaux sanguins; par conséquent, les stratégies visant à protéger ou à réparer les vaisseaux sanguins pourraient constituer de nouveaux traitements prometteurs. Des études menées sur des souris et des cellules cultivées ont permis de découvrir plusieurs molécules qui protègent les vaisseaux sanguins; toutefois, faire passer ces résultats du laboratoire à l’humain s’est avéré difficile. Le groupe dirigé par le Dr Josef Penninger a récemment élaboré une méthode innovatrice servant à créer des vaisseaux sanguins humains en laboratoire à partir de cellules souches. Lorsqu’ils sont exposés à des conditions typiques du diabète, ces vaisseaux sanguins artificiels présentent les mêmes changements et les mêmes caractéristiques observés dans les vaisseaux sanguins de patients diabétiques. Ces vaisseaux sanguins artificiels permettront aux scientifiques d’examiner, dans un environnement semblable à l’organisme humain, des résultats prometteurs obtenus sur des souris et des cellules avant de mener des essais cliniques auprès de patients humains. Le Dr Penninger travaillera de concert avec une équipe de scientifiques basés au Royaume-Uni, les Drs David Long, Luigi Gnudi et Karen Price, pour évaluer le potentiel de deux molécules découvertes précédemment, à savoir l’angiopoïétine-2 et l’apeline, en vue de supprimer les changements causés par une glycémie élevée dans des vaisseaux sanguins humains artificiels. En outre, ils examineront pourquoi certains patients diabétiques ne développent pas de complications concernant leurs vaisseaux sanguins. Les conclusions de cette étude mèneront ultimement à la découverte de nouveaux traitements pour les complications relatives aux vaisseaux sanguins dans les cas de diabète.

Date de modification :