Recherche de l'IG des IRSC en vedette (2025)

Dr Timothy Audas

Professeur agrégé, Université Simon-Fraser

La maladie d'Alzheimer et la démence sont des problèmes de santé publique émergents qui touchent près d'un million de Canadiens. La symptomatologie peut grandement varier, mais une caractéristique commune de ces maladies est la formation de larges plaques ou amas de protéines qui peuvent entraîner des lésions cérébrales chez les patients. Pendant des années, on croyait que ces plaques étaient indestructibles et qu'on les retrouvait seulement chez les patients souffrant d'une maladie neurodégénérative. Cependant, notre laboratoire a récemment découvert que des plaques s'y apparentant peuvent naturellement se former durant des périodes de stress et que nos cellules possèdent un mécanisme efficace de désassemblage que nous pourrions réutiliser pour décomposer les agrégats protéiques associés à la maladie.

Notre étude financée par les IRSC explore comment et quand les plaques naturelles s'assemblent et se désassemblent. Nous avons découvert que plusieurs chaperonnes cellulaires proéminentes agissent à titre d'agents puissants de désassemblage de plaques à la suite de périodes de stress. En temps normal, ces chaperonnes flottent autour de la cellule pour assister à la construction des composants cellulaires, mais lors d'une situation stressante, elles sont modifiées pour devenir des agents de désassemblage de plaques hautement efficaces. Éventuellement, nous étudierons le mécanisme contrôlant la modification de ces chaperonnes et explorerons la possibilité que la dérégulation de ces agents entraîne la progression de la maladie d'Alzheimer.

Nous croyons que ces découvertes constitueront la première étape de l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques qui pourront soulager les patients confrontés à cette épidémie silencieuse.

Projet financé : Characterizing the Cellular Mechanisms that Regulate Physiological Amyloid Disassembly

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Dr Yuè Li

Professeur adjoint, École d’informatique, Université McGill

Le trouble dépressif majeur figure encore parmi les principales causes d'invalidité au monde, mais on en comprend mal les fondements moléculaires. L'équipe du Dr Yuè Li, de l'Université McGill, met à profit la génomique à cellule unique et l'intelligence artificielle (IA) pour cerner la différence de régulation des gènes dans le cerveau entre les personnes qui en sont atteintes et les sujets sains. Par l'analyse du transcriptome et de l'épigénome de plus de 160 000 cellules cérébrales, le projet établira des liens entre les régions de régulation génétique et les gènes associés à la maladie. Il mettra en lumière les différences au chapitre de l'organisation et des interactions cellulaires selon les couches du cortex et selon le sexe, tout en prédisant les effets des variantes génétiques pour ainsi déchiffrer le génome de la dépression. L'équipe réalisera des expériences pour vérifier les prédictions : régions régulatrices dans le génome, mutations clés et gènes responsables.

L'équipe du Dr Yuè Li a déjà conçu de puissants outils d'IA pour analyser les différences de régulation des gènes dans le cerveau de personnes atteintes de dépression. Son modèle d'IA est parvenu à faire correspondre l'expression des gènes et les données de chromatine issues de noyaux individuels et à révéler des profils cellulaires biologiquement plausibles qui illustrent le mode de perturbation de la régulation des gènes dans le trouble dépressif majeur.

Forte de ces avancées, l'équipe applique maintenant des « modèles de langage génomique » afin de prédire comment les variantes génétiques modifient l'activité des gènes. Les principaux résultats seront validés expérimentalement en laboratoire suivant la technologie CRISPR. Les approches intégrées ainsi adoptées permettront de cartographier l'ensemble des molécules associées à la dépression et relieront les variantes d'ADN, les éléments régulateurs et l'architecture spatiale du cerveau pour orienter la mise au point de traitements de précision pour les troubles de santé mentale.

Projet financé : Single-cell multi-omic integration and gene regulatory network inference towards personalized psychiatry for major depressive disorder

Lectures complémentaires :

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Véronique Boumtje

Doctorante en Médecine moléculaire, Institut universitaire de pneumologie et cardiologie de Québec, Université Laval

Le cancer du poumon reste la principale cause de décès par cancer dans le monde, car les programmes de dépistage actuels ne détectent que 10 % des cas. La sélection au dépistage se fondent sur des critères démographiques et comportementaux, sans tenir compte de la composante génétique, pourtant prouvée depuis des décennies. Nous développons et utilisons les scores de risque polygéniques (PRS) comme outils de prédiction et de diagnostic précoce du cancer du poumon avec une efficacité prouvée dans la stratification du risque génétique au niveau individuel et populationnel.

Au niveau individuel, les PRS ont permis de démontrer que les personnes présentant un risque génétique élevé de cancer du poumon voient ce risque multiplié par près de 20 s'ils sont fumeurs ou anciens fumeurs, alors que les personnes à faible risque génétique qui n'ont jamais fumé n'ont pas ce risque accru.

Au niveau de la population, les PRS présentent un bénéfice net tangible dans les cohortes de dépistage à haut risque, mais leur valeur ajoutée est limitée dans les populations plus larges disposant de modèles cliniques robustes. Selon nos résultats, les PRS devraient être utilisés de manière sélective afin de réduire le nombre d'examens supplémentaires inutiles et d'augmenter le nombre de cas détectés précocement lors des campagnes de dépistage du cancer du poumon.

Projet financé : Développement et utilité clinique du score de risque polygénique en cancer du poumon

Lecture complémentaire :

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Dr Mohan Babu

Professeur et titulaire de la Chaire de recherche du chancelier en biologie des réseaux, Université de Regina

Contribution de la « centrale énergétique » des cellules au trouble bipolaire

Plus de 2,8 millions de personnes au Canada sont aux prises avec un trouble bipolaire, caractérisé par l'alternance entre des états dépressifs et des états d'excitation ainsi que des difficultés à rationaliser et à mémoriser les choses. Les causes ne sont pas encore bien connues, mais, selon certaines études, les mitochondries, organites de nos cellules responsables de la production d'énergie, seraient dysfonctionnelles chez les personnes qui en sont atteintes. Les traitements actuellement offerts améliorent peut-être le fonctionnement des mitochondries, mais on ignore l'efficacité des médicaments à l'échelle moléculaire et même les protéines visées dans les organites.

Grâce au financement des IRSC, le Dr Mohan Babu et ses collaborateurs de l'Université de la Saskatchewan, de l'Université de la Colombie-Britannique et de l'Université Dalhousie ont comparé des neurones (cellules nerveuses) cultivés chez des personnes bipolaires et des personnes non atteintes du trouble. Dans les neurones en bonne santé, les groupes de protéines qui produisent l'énergie et sont responsables du métabolisme et des communications entre les cellules fonctionnent normalement. Par contre, dans les neurones affectés, plusieurs groupes de protéines étaient déréglés, un indice du rôle que joue l'appareil mitochondrial dans le trouble bipolaire. Les chercheurs ont aussi découvert que certains médicaments antipsychotiques déjà sur le marché peuvent contribuer à réparer les groupes de protéines et à rééquilibrer le fonctionnement des mitochondries.

L'équipe s'est aussi penchée sur une caractéristique propre aux cas de bipolarité : l'hyperexcitabilité des neurones, les cellules cérébrales s'activant de manière excessive. Elle a trouvé plusieurs composés qui réduisent l'hyperactivité neuronale, en partie en ciblant des gènes des mitochondries. L'équipe cherche maintenant comprendre comment ces gènes affectent la communication des cellules du cerveau chez les personnes bipolaires. Ils visent aussi à déterminer ce qui est le plus affecté dans le fonctionnement des mitochondries chez ces personnes et sélectionneront les cibles les plus prometteuses pour établir les futurs traitements.

Projet financé : Deciphering Mitochondrial Interplay in Bipolar Disorder (en anglais seulement)

Lectures complémentaires :

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